Исследования, проводимые Екатериной Анатольевной Вульфиус в Институте биофизики клетки ФИЦ ПНЦБИ РАН в сотрудничестве с коллегами из Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук, показали, что альфа7 никотиновые ацетилхолиновые рецепторы позвоночных животных и моллюсков противоположно реагируют на синтетический нейромодулятор PNU-120596. Это продемонстрировало отличия в строении и функционировании различных подтипов рецепторов беспозвоночных и позвоночных животных, а также указало возможное расположение участка связывания аллостерического модулятора. Результаты совместной работы представлены в журнале первого квартиля, Journal of Neurochemistry, 2020.
PNU-120596 - это α7-nAChR-лиганд, мощный синтетический аллостерический модулятор никотиновых рецепторов ацетилхолина типа альфа7. Альфа7 никотиновые рецепторы ацетилхолина (nAChR) встречаются в клетках нервной и иммунной системы и могут быть задействованы в процессах обучения, памяти и регуляции иммунного ответа. Имеют важное значение при воздействии физиологически активных веществ, снотворных и ядов.
Ведущий научный сотрудник лаборатории клеточной нейробиологии (http://cellneurobio.ru/vulf.html) Екатерина Анатольевна Вульфиус – уникальный специалист, одна из немногих нейробиологов, работающих на нейронах моллюсков. Использование данной модели, – а это хорошо известный пресноводный моллюск большой прудовик, – открывает перспективы скрининга широкого спектра нейротропных соединений.
Примечание: Никотиновые рецепторы ацетилхолина контролируют сокращение мышц, работу большинства внутренних органов, сердцебиение, сужение зрачков, активность кишечника, реакцию на стресс, работу мозга, иммунный ответ, боль. Ацетилхолин — это важнейший медиатор нашей периферической нервной системы. Обеспечивает сокращения скелетных мышц, замедляет сердечный ритм и понижает артериальное давление, отвечает за внимание и обучение.
Зачем это изучают?
Нарушение функционирования рецепторов нейромедиаторов связывают с набором неврологических, психических, нейродегенеративных и воспалительных патологий (таких как шизофрения, аутизм, эпилепсия, болезни Альцгеймера и Паркинсона, миастения, сепсис, ревматоидный артрит, и даже мигрень). Для большинства этих заболеваний лечение направлено на улучшение состояния больного, но не на ликвидацию причины патологий. Поэтому чрезвычайно важно изучать работу рецепторов на адекватных моделях.
Конкретные α7-nAChR-лиганды, включая положительные аллостерические модуляторы, являются перспективными для лечения когнитивных расстройств, воспалительных процессов и боли.
О том, какую важную роль в физиологии человека и патогенезе различных заболеваний играют рецепторы, встроенные в клеточную мембрану, нам напомнили недавние события с распространением новой коронавирусной инфекции. Аббревиатуру АСЕ, обозначающую ангиотензин-превращающий фермент (angiotensin converting enzyme), мембранный белок и по совместительству рецептор вирусного спайк-белка запомнили все, кто хоть сколько-нибудь интересовался особенностями взаимодействия вируса с клетками-мишенями.
В лаборатории в качестве моделей для исследований функций рецепторов могут использовать клеточные линии позвоночных и беспозвоночных животных, переживающие срезы мозга, изолированные нейроны. В Институте биофизики клетки ФИЦ ПНЦБИ РАН традиционно изучают характеристики рецепторов нейромедиаторов и физиологически активных соединений в различных типах клеток – нейронах, клетках иммунной системы, миоцитах.
Перспективы и Drug design
Фундаментальное и в перспективе практическое значение этой работы заключается в том, что она дает богатый материал для понимания молекулярных механизмов действия фармакологических соединений, мишенью которых являются рецепторы ацетилхолина, которые экспрессируются как в возбудимых, так и в невозбудимых клетках. Сопоставление физиологических эффектов биологически активных соединений и структуры их мишеней на клеточной мембране, использование методов компьютерного моделирования взаимодействия рецепторов с лигандами являются неотъемлемым элементом научного поиска на пути дизайна новых лекарственных препаратов.
Возможно, никотиновые рецепторы ацетилхолина, разнообразие которых по их молекулярной структуре и олигомерному составу достаточно велико, преподнесут еще много сюрпризов.
Ссылка на статью: Catherine A. Vulfius, Dmitrii S. Lebedev, Elena V. Kryukova, Denis S. Kudryavtsev, Sergey N Kolbaev, Yuri N. Utkin., Victor I.Tsetlin. PNU-120596, a Positive Allosteric Modulator of Mammalian α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor, Is a Negative Modulator of Ligand-Gated Chloride-Selective Channels of the Gastropod Lymnaea Stagnalis J. Neurochem . 2020 Apr 4. doi: 10.1111/jnc.15020
https://www.x-mol.com/paper/1257917312154902528
