Сотрудниками лабораторий молекулярной физиологии клетки и геномного редактирования и трансгенеза ИБК РАН ФИЦ ПНЦБИ РАН получены результаты, раскрывающие новые механизмы действия ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). PI3K (Phosphoinositide 3-kinase) – ключевой фермент, обеспечивающий внутриклеточные пути передачи сигналов при активации клеточных рецепторов различной природы (пуринорецепторы, рецепторы моноаминов, ацетилхолина). Оказалось, что ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы блокируют аминергические рецепторы. Работа опубликована в журнале European Journal of Pharmacology (Iквартиль).
Работа наглядно показывает, как применение ингибиторного анализа в сочетании с прецизионной регистрацией внутриклеточных процессов с помощью биоимиджинга и моделированием методами молекулярной динамики позволяет разграничить эффекты ингибиторов PI3K, реализующиеся как внутри клетки, в соответствии с известными механизмами, так и независимо от этого фермента, на экстраклеточном уровне, что и составляет новизну и оригинальность этого исследования.
Авторами использованы различные клеточные модели - мезенхимные стромальные клетки жировой ткани и пуповины человека, клетки СНО, экспрессирующие рецепторы серотонина, проведены сотни экспериментов по регистрации динамики кальциевых ответов клеток на фоне действия агонистов рецепторов АТФ, гистамина, серотонина и исследуемых ингибиторов - LY294002 и LY303511.
С использованием ОТ-ПЦР охарактеризован спектр изоформ рецепторов, представленных в использованных клеточных моделях.
Полученные данные существенно дополняют наши представления о механизмах действия известных фармакологических соединений, открывая их новые свойства и мишени биологического действия.
Результаты молекулярного докинга для рецептора ацетилхолина М3 и его агониста тиотропиума (А) и исследованных ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы LY294002 и LY303511 (В и С) (Kotova P.D., Kochkina E.N., Lyamin O.O., Rogachevskaja O.A., Korolenko N.P., Ivashin D.S., Bystrova M.F., Enukashvily N.I., Kolesnikov S.S. Calcium signaling mediated by aminergic GPCRs is impaired by the PI3K inhibitor LY294002 and its analog LY303511 in a PI3K-independent manner . Eur J Pharmacol. 2020 Aug 5;880:173182).
